Ее отец, Станислав Кржижановски, был врачом, и учил свою дочь: если человек тонет, его нужно попытаться спасти, даже если ты сам не умеешь плавать. Сам он умер от тифа в феврале 1917 года, заразившись от своего пациента, которого отказался лечить его коллега.
После смерти отца Ирена вместе с матерью переехала в Варшаву, где лидеры Еврейской общины предложили матери Ирены заплатить за образование ее дочери. Девушка согласилась принять это предложение, и поступила в университет. В то время в некоторых университетах Польши существовало правило, по которому евреям полагалось сидеть на отведенных для них скамьях в конце лекционного зала. Ирена и некоторые ее единомышленники в знак протеста садились за такие скамьи вместе с евреями, и была отчислена из университета на три года.
В 1931 году Ирена вышла замуж за Мечислава Сендлерова, сотрудника кафедры классической филологии Университета Варшавы, но позже она развелась с ним и вышла замуж за Стефана Згжембски, от которого у нее родились дочь Янка и сын Адам.
Будучи работницей отдела социальной защиты, она имела специальное разрешение для допуска в варшавское гетто. По должности ей необходимо было проверять жителей гетто на признаки возникновения тифа, так как немцы очень боялись его распространения. Сендлер буквально разрывалась на части, чтобы помочь наиболее нуждающимся еврейским семьям из 350 тысяч узников: «Это был настоящий ад: люди сотнями умирали прямо на улицах, и весь мир молча на это смотрел». Ирена организовала целую систему помощи, используя деньги городской администрации и благотворительных еврейских организаций. Она носила в гетто еду, предметы первой необходимости, уголь, одежду. Летом 1942 года, когда началась депортация евреев из гетто в лагеря смерти, Ирена решила, что нельзя терять времени.
Она выносила детей из еврейского гетто в коробках, чемоданах, а также на тележках. Под предлогом проверки санитарных условий во время вспышек эпидемий тифа, Сендлер приходила в гетто и вывозила из него маленьких детей в машине скорой помощи, иногда маскируя их под видом багажа или ручной клади. Она также использовала старое здание суда на окраине варшавского гетто как основной пункт для передачи детей, которых оставляли в польских семьях, варшавских приютах или монастырях. Сендлер тесно сотрудничала с социальной работницей и католической монахиней Матильдой Геттер. Данные о вывезенных детях Ирена записывала и складывала в банки, которые закапывала под деревом в саду подруги. В этих банках хранилась информация о настоящих и вымышленных именах детей, а также данные о том, куда они были отвезены и к какой семье принадлежали изначально. Это делалось для того, чтобы после окончания войны детей можно было вернуть в их семьи.
Ее список из 2500 человек, который в два раза длиннее знаменитого списка Оскара Шиндлера, принес ей медаль «Праведник мира» в 1965 году. И позже ей пришлось ждать 18 лет, прежде чем она смогла поехать в Израиль, чтобы посадить свое дерево на аллее памяти.
После установления в Польше коммунистического режима Ирена Сендлер подверглась преследованию со стороны властей Польской народной республики за ее сотрудничество с Правительством Польши в изгнании и Армией Крайовой. Когда в 1948 году проходили допросы Сендлер, она находилась на последнем месяце беременности, а ее ребенок родился недоношенным и погиб.
В 2003-м году польский президент и премьер-министр Израиля выдвинули кандидатуру Сендлер на Нобелевскую премию, однако премия была присуждена вице-президенту США Альберту Гору за деятельность в области изучения глобального потепления, поскольку премия присваивается за действия, совершённые в течение последних двух лет.